咳嗽是呼吸科门诊最常见的主诉，可分为急性(<3周)、亚急性(3~8周)与慢性咳嗽(>8周)。其中慢性咳嗽(以下简称慢咳)病因复杂，误诊误治现象严重，也给患者身心带来巨大的影响，慢性咳嗽的临床诊治日益备受关注，针对慢性咳嗽的临床研究亦逐年取得了一系列的成果。本文将主要对近一年国内外慢性咳嗽诊治的临床研究，包括咳嗽的流行病学、慢性咳嗽的病因分布、病因诊断、评估及治疗进行总结，以为临床慢性咳嗽患者的管理提供一些新的指导理念。
一、流行病学
1．咳嗽患病率及影响：
咳嗽是内科门诊最常见的就诊原因，其中尤以慢性咳嗽(>8周)对患者困扰最为严重。而不同国家和地区的慢性咳嗽患病率存在差异。全球慢性咳嗽的患病率约为10%[1]。美国国家健康经济调查数据分析显示，慢性咳嗽的患病率为5%，女性高于男性(5.2% vs. 4.7%)，其患病率随年龄的增长而增加，同时慢咳显著影响患者的生理及心理健康[2]。北欧一项流行病学研究显示，北欧人群的慢咳患病率为16%，其中干咳和湿咳的患病率分别为7%和9%，且与患者的工作能力负相关[3]。本单位对广东省13家三甲医院的呼吸专科门诊慢性咳嗽患者进行的横断面调查发现，慢性咳嗽患者以30~40岁居多，且男女比例接近(52.2% vs. 47.8%)，与本中心咳嗽专科门诊之前报导的结果相似[4,5]。这与欧美慢性咳嗽患者以老年女性占优势明显不同，其机制尚不清楚，仍有待进一步研究[6]。慢性咳嗽严重影响患者的生活质量和心理健康。有研究对96例慢性咳嗽患者和76例健康受试者的自主神经症状进行调查发现，慢性咳嗽患者比健康人有更频繁和严重的自主神经症状，其自主神经症状综合评分(COMPASS 31)显著高于健康受试者，且慢性咳嗽患者COMPASS 31评分与咳嗽生活质量评分(CQLQ)呈正相关[7]。四川大学华西医院对180例感染后咳嗽患者咳嗽严重程度与生活质量相关性进行分析，发现相比于男性，女性患者的CQLQ总分及极度躯体不适得分更高，提示女性的生活质量比男性更差[8]。
新型冠状病毒肺炎疫情爆发至今已近两年，咳嗽为新冠肺炎感染者的常见症状。我国一项研究分析了2019年12月11日至2020年1月31日期间，中国大陆31个省/自治区/直辖市575家医院共1 590例因实验室确诊新冠肺炎而住院的患者数据，发现入院时或入院后最常见的症状是发热(88.0%)，其次是干咳(70.2%)，湿咳(34%)[9]。英国的一项前瞻性研究对110例因新冠肺炎住院的患者进行了评估，入院时有超60%的患者报告咳嗽，症状出现后12周再次评估，报告咳嗽的比例下降为11.6%[10]。新冠肺炎康复后的慢性咳嗽发病率又是如何？意大利的一项研究评估了143例新冠肺炎住院患者出院后的症状，2个月后约16%的患者仍存在咳嗽[11]；英国一项研究对119例可康复出院的重症新冠肺炎患者进行了出院后随访，2个月后发现，咳嗽进展为慢性的患者比例仅7%[12]。虽有一定比例的新冠肺炎患者在肺炎康复后出现慢性咳嗽，但慢性咳嗽并不是新冠肺炎常见的残余效应[13]。
2．咳嗽危险因素：
一些致咳与非致咳因素均可诱发咳嗽。研究显示肥胖、职业暴露、空气污染以及部分合并症均可成为慢性咳嗽的危险因素[14]。丹麦Bonde团队分析了1976-1983年和2003-2017年两项队列研究的69 489例受试者，发现暴露于高水平的矿物粉尘和蒸汽、有害气体、灰尘或烟雾是吸烟人群发生慢性湿咳的危险因素[15]。一项流行病学研究显示慢性支管炎的患病率增高与长期暴露于NO2和碳尘颗粒有关，频繁咳嗽和咳痰也与PM2.5、NO2和碳尘颗粒的暴露显著相关[16]。证据表明睡眠呼吸障碍与代谢综合征存在关联，两者均可表现为咳嗽高敏状态，可能与合并睡眠呼吸暂停和胃食管反流病密切相关，同时气道神经源性炎症也可能发挥重要作用[17]。有研究通过对7 141例社区中老年人进行问卷调查发现慢性疼痛患者容易发生慢性咳嗽，慢性咳嗽患者出现慢性疼痛的风险增加[18]。丹麦Dahl教授团队对8 181例COPD患者的临床特征进行分析发现，合并慢性咳嗽的COPD患者更容易出现咳痰、喘息、胸痛、夜间呼吸困难且过去10年急性发作和肺炎的发生率、过去1年因病就诊率更高[19]。
3．医师对咳嗽病因的认识：
随着中国咳嗽指南的颁布及推广，慢性咳嗽的诊治水平取得了显著的提升，但各地区诊疗水平参差不齐，仍有待进一步提升。一项对义乌市14个乡镇的社区人群进行的抽样调查发现，12.21%的咳嗽患者曾使用非处方抗菌药[20]。迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis, PBB)是儿童慢性咳嗽最常见的病因，近年来受到广泛关注。我国通过电子问卷，进行了基于1 022名儿科医师对PBB的诊疗情况的调查。68.8%儿科医师对PBB的诊断标准符合已发表的临床实践指南，40.4%医师遵指南给予患者服用阿莫西林治疗[21]。针对慢性咳嗽治疗的疗效似乎普遍不佳，一项调查显示，口服激素和阿片类药物的患者中仅超过20%的患者咳嗽症状得到较大改善[22]。
二、病因分布
慢性咳嗽病因复杂，涉及多个系统。国内多中心的调查显示我国慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome, UACS)、嗜酸性粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis, EB)及胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related cough, GERC)。而本团队对近13年来1 554例单病因的慢性咳嗽患者进行了回顾性分析，共确定了39个慢性咳嗽的病因[23]。其中四大常见病因占58.8%，其他次常见病因18.4%，少见与罕见病因13.1%，不明原因慢性咳嗽9.6%。慢性咳嗽的四大常见病因仍然是EB、CVA、GERC和UACS，其他次常见病因包括慢性支气管炎(6.1%)、支气管扩张(4.5%)、变应性咳嗽(4.4%)和感染后咳嗽(3.5%)。而排在前5位的少见及罕见病因分别是迁延性细菌性支气管炎(2.5%)、躯体咳嗽综合征(以前称为心理性咳嗽)(2.1%)、弥漫性泛细支气管炎(1.7%)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(1.3%)和间质性肺病(1.3%)，以上5种病因占所有少见及罕见病因的67.2%。少见病因则涉及呼吸系统以外的多个系统。
本年度的病例报告中，所涉及的慢性咳嗽少见及罕见病因主要包括：上气道疾病，如弥漫性喉气管乳头状瘤病、特发性声门下狭窄；气管肺疾病，如气管支气管骨软骨病变；纵膈疾病，如纵隔异物、巨大食管裂孔疝、H型气管食管瘘；肺血管疾病，如肺动脉内膜肉瘤、左肺静脉曲张；以及IgG4相关性自身免疫性疾病、胆总管瘘、室性早搏、延髓背侧高信号的神经源性咳嗽、RFC1基因内含子重复扩增相关的慢性咳嗽、DNAH9突变相关的原发性纤毛运动功能障碍、甲状软骨上角综合征等其他类型疾病[24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38]。在临床上，对于经过相关检查和治疗后，明确排除了其他常见病因的患者，应注意一些少见罕见病因的可能。
三、诊断及评估
1．气道高反应性的检测：
气道高反应性是CVA的重要诊断标准，支气管激发试验因其风险性而临床开展受限，需探索其他指标诊断CVA[39]。研究发现肺通气功能指标中小气道指标可用于CVA诊断。通过招募310例病程大于3周，以咳嗽为主要症状[40]，临床可疑CVA患者，探讨临床常规检测指标对气道高反应性的诊断价值，发现FENO>32.7 ppb，痰嗜酸粒细胞比例>3.8%，FEF25%~75% (% predicted)>80.0%及FEF25%~75% (z-score)>-0.87对气道高反应性具有较好的诊断价值。有学者发现脉冲振荡、肺通气小气道指标及FeNO对气道高反应性具有一定的预测价值[41]。FeNO>37 ppb联合Fres>10.12 Hz (灵敏度82.76%，特异度91.57%)，FeNO>16 ppb联合MMEF<53.1%(灵敏度79.31%，特异度92.77%)，或FeNO>22 ppb，Fres>15.98 Hz及MMEF<60.9%联合指标(灵敏度79.31%，特异度97.97%)对气道高分反应性具有较好的诊断价值。
2．胃食管反流判断指标：
诊断GERC需联合食管反流监测。上海同济医院对158名可疑GERC患者进行食管多通道腔内阻抗-pH监测(MII-pH监测)及24 h食管pH监测，结果发现MII-pH诊断GERC的敏感性为92.6%，特异性为63.6%[42]。食道酸暴露时间(AET)和症状相关的概率(SAP)在单独使用时诊断价值有限，但联合使用具有更大的价值。在临床上，质子泵抑制剂(PPI)及巴氯芬可用于GERC的治疗。Ribolsi等纳入178例疑是GERC患者[43]，评估阻抗-pH与高分辨率压力测量、内镜和临床特及PPI反应之间的关系，结果显示，以AET和/或SAP/SI为指标时，47.2%患者诊断为GERC。当同时考虑MNBI(食管平均夜间基线阻抗)和PSPW(反流后吞咽诱发蠕动波)时，75.8%患者诊断为GERC。MNBI和PSPW指数预测对PPI反应的敏感性高于AET和SAP/SI。上海同济医院通过检测食管下段括约肌的压力(LESP)和长度(LESL)，从而预测巴氯芬治疗难治性GERC疗效[44]。结果发现巴氯芬的总体有效率为52.2%，LESP (OR＝0.592)和LESL(OR＝0.144)是预测巴氯芬疗效的独立预测因子。LESP预测巴氯芬疗效的最佳临界值为11.00 mmHg，敏感性为83.7%，特异性为79.1%；而LESL的最佳临界值为2.35 cm，敏感性为81.6%，特异性为72.1%。当LESP和LESL联合使用时，达到了最高的预测特异性90.7%。
3．职业性嗜酸细胞性支气管炎：
职业性嗜酸粒细胞性支气管炎(occupational eosinophilic bronchitis, OEB)只有较少的个案报导，对其临床特征知之甚少。有学者通过职业制剂激发试验(SIC)来诊断OEB患者，并对其临床特征进行分析[45]。通过SIC试验(SIC反应阳性即SIC激发后FEV1下降≥15%；SIC阴性即SIC激发后FEV1下降<15%)，确定了33例OEB患者(SIC阴性，但激发后痰EOS≥3%)、226例SIC阴性对照(SIC阴性，激发后痰EOS<3%)和30例SIC阳性对照(SIC阳性，但基线期无气道高反应性)。与对照相比，OEB患者出现单声咳的比例更高，出现喘息的比例更低，症状持续时间较短。
4．咳嗽程度评估：
对于治疗疗效的判断需结合咳嗽的评估，咳嗽评估的手段包括客观(咳嗽频率监测)与非客观的(主观性的问卷评分)。客观的咳嗽频率检测是目前临床试验中评估咳嗽疗效的金标准，但技术问题，目前很少用于临床。Otoshi等[46]研发了一种新型的咳嗽频率自动监测系统，该咳嗽监测装置与传统的咳嗽录音装置不同，其根据体表传感器捕获的波形并通过特殊的软件分析，从而判定并记录咳嗽。初步研究发现其检测咳嗽的敏感性和特异性分别为92%和96%，因此该咳嗽监测系统具有应用于临床的潜力，并且无需考虑隐私或背景噪音问题。
5．难治性慢性咳嗽的筛查：
加巴喷丁被推荐用于慢性难治性咳嗽(CRC)的治疗，提前筛查出对加巴喷丁治疗有反应的CRC患者，有助于提高治疗成功率。上海同济医院纳入179例CRC患者进行加巴喷丁治疗，并完善Hull气道反流问卷(HARQ)[47]。该研究发现加巴喷丁的治疗有效率达66.48%。对加巴喷丁反应者的HARQ得分比非反应者的得分更高，并与加巴喷丁的疗效呈正相关。HARQ的最佳临界值为21.50分，其预测对加巴喷丁有效的敏感性为84.60%，特异性为63.60%。另多元逻辑回归发现"喉咙发痒或哽咽"(OR＝7.927)，"进食咳嗽"(OR＝6.689)和"晨起时咳嗽"(OR＝7.016)是其独立预测因子。
四、治疗
难治性慢性咳嗽的治疗是目前临床关注的热点。近年来针对各种咳嗽受体的靶向治疗药物取得了进展，有待成为难治性慢性咳嗽患者新的治疗选择。
1．新的治疗药物：
内源性ATP可激活咳嗽受体P2X3导致持续性咳嗽高敏状态，针对P2X3受体拮抗剂的临床试验发现其对于缓解咳嗽有显著疗效。一项Meta分析汇总了既往4项P2X3受体拮抗剂Gefapixant的疗效研究，发现Gefapixant可显著降低咳嗽频率、改善咳嗽严重程度并提升咳嗽相关生活质量，其不良反应主要为味觉障碍，该不良反应发生率呈剂量依赖性[48]。英国霍尔大学的Alyn Morice教授团队针对新型选择性P2X3受体拮抗剂Eliapixant进行了一项随机双盲自身交叉对照研究，纳入了37例难治性慢性咳嗽患者，发现选择性P2X3受体抑制剂Eliapixant≥50 mg可明显降低患者的咳嗽频率及VAS评分。Eliapixant最常见的不良反应是的轻度味觉障碍，其在治疗剂量味觉障碍的发生率低于低选择性P2X3受体Gefapixant[49]。神经激肽1(NK-1)受体及其配体P物质可介导咳嗽反射的外周及中枢神经敏化。英国曼彻斯特大学的Jaclyn Smith教授团队进行了一项随机双盲交叉试验以神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂Aprepitant对肺癌患者咳嗽的疗效。纳入了20例肺癌患者，发现口服Aprepitant可显著降低患者咳嗽频率、咳嗽VAS并改善咳嗽相关生活质量。研究期间未发现严重不良事件。证实了NK-1受体和SP是介导肺癌患者咳嗽的重要机制，NK-1受体拮抗剂具有良好的镇咳疗效[50]。TRPV4可被温度、pH和渗透压等多种刺激激活，TRPV4激活可引起上皮细胞释放ATP，通过P2X3受体激活气道传入神经，从而介导持续性咳嗽。GSK2798745是一种选择性TRPV4通道阻断剂。一项多中心随即双盲交叉对照试验纳入了17名难治性慢性咳嗽患者，发现与安慰剂相比，GSK2798745组的中位咳嗽次数增加了34%。目前没有证据表明GSK2798745具有镇咳作用[51]。用于治疗难治性慢性咳嗽针对性的钠通道阻滞剂正在研发中。广泛钠通道抑制剂利多卡因的功效有助于评估选择性钠通道阻滞剂的镇咳作用。一项随机对照试验纳入27位难治性慢咳患者并随机分成6个组别，利多卡因雾化+安慰剂喷喉、安慰剂雾化+利多卡因喷喉和安慰剂雾化+安慰剂喷喉按照随机顺序进行。发现利多卡因雾化和利多卡因喷喉都可以显著降低咳嗽严重程度并减少咳嗽冲动，但仅利多卡因喷喉可显著降低10 h咳嗽频率。治疗过程中，利多卡因喷喉及利多卡因雾化均未出现严重不良反应。提示电压门控钠通道抑制剂对于治疗难治性慢性咳嗽具有潜在价值[52]。
2．非药物治疗：
3．手术治疗：
4．其他病因治疗：
五、总结与展望
近一年来国内外关于慢性咳嗽的流行病学及病因诊治研究均取得了一定的进展，对临床慢性患者的诊治提供了一些新的理念。但仍存在着不少待解决的问题。国内针对慢性咳嗽的大型流行病学调查包括患病率及经济负担仍匮乏，咳嗽的发生机制尤其是难治性慢性咳嗽的发病机制仍不明确，针对难治性慢性咳嗽的新药有待进一步研发和试验，咳嗽频率监测仪是判定临床治疗疗效及评估研究中咳嗽改善的客观手段，但国内尚无该仪器，急需自主开发。针对上述问题，进一步开展咳嗽相关的临床研究将有利于加强对慢性咳嗽的认识，提高对慢性咳嗽患者的管理水平。