血清外泌体Has_circ_0060937过度表达与NSCLC转移和不良预后的关系

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2023.04.008

目的

分析血清外泌体has_circ_0060937与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)转移和不良预后的关系。

方法

选择2017年5月至2021年12月我院诊治的63例NSCLC患者和83例良性肺结节患者作为对象。实时荧光定量PCR法检测血清外泌体has_circ_0060937表达水平，随访患者总生存率。

结果

NSCLC组血清外泌体has_circ_0060937表达水平高于良性肺结节组(P<0.001)，可用于良好区分NSCLC组vs.良性结节组，受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.858(95%CI：0.818~0.898)。根据血清外泌体has_circ_0060937表达水平中位值对NSCLC患者分层，高表达亚组TNM分期、淋巴结转移和远处转移>2个位置的风险高(P<0.05)。血清外泌体has_circ_0060937表达水平预测NSCLC淋巴结转移或远处转移>2个位置的AUC分别为0.855(95%CI：0.807~0.903)和0.762(95%CI：0.702~0.823)。血清外泌体has_circ_0060937低表达亚组总生存预后更长(χ²＝14.022，P<0.001)。Cox回归分析显示血清外泌体has_circ_0060937表达水平(HR＝1.375，P<0.001)是不良总体生存的显著预测因子。

结论

血清外泌体has_circ_0060937有望成为NSCLC转移和不良预后的新型生物标志物。

关键词: 血清外泌体has_circ_0060937, 非小细胞肺癌, 肿瘤转移, 不良预后

Objective

To investigate the relationship between serum exosomal has_circ_0060937 and metastasis and poor prognosis of non-small cell lung cancer (NSCLC).

Methods

From May 2017 to December 2021, 63 patients with NSCLC and 83 patients with benign pulmonary nodulestreated in our hospital were included as the study subjects. The expression level of serum exosomal has_circ_0060937 was detected by real-time fluorescence quantitative PCR, and the overall survival rate was followed up.

Results

The expression level of serum exosomal has_circ_0060937 in NSCLC group was significantly higher than that in benign pulmonary nodules group(P<0.001), which can be used to distinguish NSCLC group vs. benign pulmonary nodules group. The area under the subject operating characteristic curve (AUC) was 0.858(95%CI: 0.818~0.898) and NSCLC patients were stratiized according to the median expression level of serum exosomal has_circ_0060937, and the high expression subgroup had a higher risk of TNM staging, lymph node metastasis and distant metastasis >2 locations (P<0.05). Serum exosomal has_circ_0060937 expression level predicted that the AUC of NSCLC lymph node metastasis or distant metastasis >2 sites was 0.855(95%CI: 0.807~0.903) and 0.762(95%CI: 0.702~0.823), respectively. The subgroup with low expression of serum exosomal has_circ_0060937 had a longer overall survival prognosis (χ²=14.022, P<0.00). Cox regression analysis showed that serum exosomal has_circ_0060937 expression level (HR=1.375, P<0.001) was a significant independent predictor of adverse overall survival.

Conclusion

Serum exosomal has_circ_0060937 is expected to be a new reliable biomarker for predicting metastasis and poor prognosis of NSCLC.

Key words: Serum exosomal has_circ_0060937, Non-small cell lung cancer, Tumor metastasis, Poor prognosis

图1 血清外泌体特征鉴定。注：A：通过透射电镜证实了分离的外泌体，比例尺：200 nm；B：Zetaview表征外泌体粒径范围；C：外泌体沉淀或离心上清中CD9、CD63和β-tubulin的蛋白质印迹分析

表1 血清外泌体has_circ_0060937与NSCLC患者临床特征的关系

临床资料	变量	血清外泌体has_circ_0060937水平		P值
临床资料	变量	低表达(n＝32)	高表达(n＝31)	P值
病理亚型	腺癌	27(84.38)	21(67.74)	0.121
	鳞癌	5(15.62)	10(32.26)
TNM分期	Ⅰ	8(25.00)	2(6.45)	0.024
	Ⅱ	4(12.50)	1(3.23)
	Ⅲ	7(21.88)	4(22.58)
	Ⅳ	13(40.62)	24(77.42)
淋巴结转移	无	15(46.88)	5(16.13)	0.009
	有	17(53.12)	26(83.87)
远处转移位置(个)	≤2	18(56.25)	9(29.03)	0.029
	>2	14(43.75)	22(70.97)
肿瘤分化程度	低/中	16(50.00)	12(38.71)	0.367
	高	16(50.00)	19(61.29)
LYM(×10⁹/L)	<3.2	30(93.75)	29(90.32)	0.641
	≥3.2	2(6.25)	3(9.68)
Hb(g/L)	<150	29(90.63)	26(83.87)	0.421
	≥150	3(9.37)	5(16.13)
CEA(ng/ml)	<5.0	24(75.00)	22(70.97)	0.719
	≥5.0	8(25.00)	9(29.03)
NLR	<3.0	15(46.88)	10(32.26)	0.236
	≥3.0	17(53.12)	21(67.74)
EGFR突变	野生型	15(46.88)	17(54.84)	0.819
	突变型	6(18.75)	5(16.13)
	未检测	11(34.37)	9(29.03)

表1 血清外泌体has_circ_0060937与NSCLC患者临床特征的关系

临床资料	变量	血清外泌体has_circ_0060937水平		P值
临床资料	变量	低表达(n＝32)	高表达(n＝31)	P值
病理亚型	腺癌	27(84.38)	21(67.74)	0.121
	鳞癌	5(15.62)	10(32.26)
TNM分期	Ⅰ	8(25.00)	2(6.45)	0.024
	Ⅱ	4(12.50)	1(3.23)
	Ⅲ	7(21.88)	4(22.58)
	Ⅳ	13(40.62)	24(77.42)
淋巴结转移	无	15(46.88)	5(16.13)	0.009
	有	17(53.12)	26(83.87)
远处转移位置(个)	≤2	18(56.25)	9(29.03)	0.029
	>2	14(43.75)	22(70.97)
肿瘤分化程度	低/中	16(50.00)	12(38.71)	0.367
	高	16(50.00)	19(61.29)
LYM(×10⁹/L)	<3.2	30(93.75)	29(90.32)	0.641
	≥3.2	2(6.25)	3(9.68)
Hb(g/L)	<150	29(90.63)	26(83.87)	0.421
	≥150	3(9.37)	5(16.13)
CEA(ng/ml)	<5.0	24(75.00)	22(70.97)	0.719
	≥5.0	8(25.00)	9(29.03)
NLR	<3.0	15(46.88)	10(32.26)	0.236
	≥3.0	17(53.12)	21(67.74)
EGFR突变	野生型	15(46.88)	17(54.84)	0.819
	突变型	6(18.75)	5(16.13)
	未检测	11(34.37)	9(29.03)

表2 Cox回归分析血清外泌体has_circ_0060937与NSCLC预后的关系

指　标	单因素分析			多因素分析
指　标	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
鳞癌(vs.腺癌)	1.019	0.681~1.526	0.926
TNM分期Ⅲ-Ⅳ期(vs. Ⅰ-Ⅱ期)	1.139	0.964~1.345	0.127
淋巴结转移(vs.无)	0.984	0.844~1.147	0.837
远处转移>2个位置(vs.≤2个)	1.433	1.001~2.130	0.046	1.355	0.904~2.031	0.141
肿瘤低/中分化(vs.高分化)	1.416	0.918~2.186	0.116
LEU≥10×10⁹/L(vs.<10×10⁹/L)	0.990	0.911~1.076	0.819
NEU≥7×10⁹/L(vs.<7×10⁹/L)	1.006	0.925~1.093	0.894
LYM≥3.2×10⁹/L(vs.<3.2×10⁹/L)	0.723	0.535~0.978	0.035	0.863	0.647~1.150	0.314
Hb≥150 g/L(vs.<150 g/L)	0.989	0.978~1.000	0.050	0.991	0.980~1.002	0.120
CEA≥5.0 ng/ml(vs.<5.0 ng/ml)	1.000	1.000~1.001	0.606
NLR≥3.0(vs.<3.0)	1.057	0.986~1.133	0.117
EGFR突变状态(vs.野生型)	1.266	0.952~1.683	0.104
化疗周期≥4个(vs.<4个)	1.246	0.986~1.575	0.066	1.245	0.979~1.584	0.074
血清外泌体has_circ_0060937	1.396	1.197~1.628	0.000	1.375	1.165~1.623	0.000

表2 Cox回归分析血清外泌体has_circ_0060937与NSCLC预后的关系

指　标	单因素分析			多因素分析
指　标	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
鳞癌(vs.腺癌)	1.019	0.681~1.526	0.926
TNM分期Ⅲ-Ⅳ期(vs. Ⅰ-Ⅱ期)	1.139	0.964~1.345	0.127
淋巴结转移(vs.无)	0.984	0.844~1.147	0.837
远处转移>2个位置(vs.≤2个)	1.433	1.001~2.130	0.046	1.355	0.904~2.031	0.141
肿瘤低/中分化(vs.高分化)	1.416	0.918~2.186	0.116
LEU≥10×10⁹/L(vs.<10×10⁹/L)	0.990	0.911~1.076	0.819
NEU≥7×10⁹/L(vs.<7×10⁹/L)	1.006	0.925~1.093	0.894
LYM≥3.2×10⁹/L(vs.<3.2×10⁹/L)	0.723	0.535~0.978	0.035	0.863	0.647~1.150	0.314
Hb≥150 g/L(vs.<150 g/L)	0.989	0.978~1.000	0.050	0.991	0.980~1.002	0.120
CEA≥5.0 ng/ml(vs.<5.0 ng/ml)	1.000	1.000~1.001	0.606
NLR≥3.0(vs.<3.0)	1.057	0.986~1.133	0.117
EGFR突变状态(vs.野生型)	1.266	0.952~1.683	0.104
化疗周期≥4个(vs.<4个)	1.246	0.986~1.575	0.066	1.245	0.979~1.584	0.074
血清外泌体has_circ_0060937	1.396	1.197~1.628	0.000	1.375	1.165~1.623	0.000

图2 生物信息学分析

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Relationship between overexpression of serum exosomal has_circ_0060937 and metastasis and poor prognosis of NSCLC

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