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中华肺部疾病杂志(电子版)

中华肺部疾病杂志(电子版) ›› 2024, Vol. 17 ›› Issue (05) : 707 -713. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2024.05.007

论著

肺癌立体定向放疗血清SAP 和MMPs 表达及临床意义
井发红1, 李丽娜2, 高婷1, 高艳梅3, 杨楠1, 李卓1,†(), 慕玉东4   
  1. 1.710077 西安，西安医学院第一附属医院检验科
    2.西安，陕西省肿瘤医院肿瘤内科
    3.710077 西安，陕西省肿瘤医院放疗科
    4.710077 西安，陕西省肿瘤医院检验科
  • 收稿日期:2024-04-16 出版日期:2024-10-25
  • 通信作者: 李卓
  • 基金资助:
    陕西卫生健康科研项目（2022B011）

Expression and clinical significance of serum SAP and MMPs in lung cancer treated by stereotactic radiotherapy

Fahong Jing1, Lina Li2, Ting Gao1, Yanmei Gao3, Nan Yang1, Zhuo Li1,†(), Yudong Mu4   

  1. 1.Department of Clinical Laboratory， The First Affiliated Hospital of Xi′an Medical University， Xi′an 710077，China
    2.Department of Medical Oncology， Shaanxi Cancer Hospital， Xi′an 710077， China
    3.Department of Radiotherapy， Shaanxi Cancer Hospital， Xi′an 710077， China
    4.Department of Clinical Laboratory， Shaanxi Cancer Hospital， Xi′an 710077， China
  • Received:2024-04-16 Published:2024-10-25
  • Corresponding author: Zhuo Li
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引用本文：

井发红, 李丽娜, 高婷, 高艳梅, 杨楠, 李卓, 慕玉东. 肺癌立体定向放疗血清SAP 和MMPs 表达及临床意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(05): 707-713.

Fahong Jing, Lina Li, Ting Gao, Yanmei Gao, Nan Yang, Zhuo Li, Yudong Mu. Expression and clinical significance of serum SAP and MMPs in lung cancer treated by stereotactic radiotherapy[J]. Chinese Journal of Lung Diseases(Electronic Edition), 2024, 17(05): 707-713.

目的

分析肺癌立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT）前后血清淀粉样蛋白P（serum amyloid P， SAP）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）表达变化，与放射性肺损伤（radiation-induced lung injury， RILI）及预后相关性。

方法

选择2020 年1 月至2023 年8 月我院收治的经SBRT 肺癌患者75 例为对象发生RILI 21 例为观察组，未发生RILI 54 例为对照组。 使用酶联免疫吸附试验法检测血清SAP 及MMPs（MMP1、MMP2、MMP9）水平。 SBRT 后随访记录无进展生存期（progression-free survival， PFS）、总生存期（overall survival， OS）、局部无进展生存期（local progression-free survival， LPFS）和无远处转移生存期（distant metastasis-free survival， DMFS）。 根据不良事件通用术语标准（CTCAE 5.0）判断放疗后6 个月内RILI（CTCAE≥2 级）发生率。

结果

观察组放疗前血清SAP 水平14.67（11.21，19.21）μg/ml 低于对照组27.62（24.33，32.60）μg/ml，MMP-1 观察组21.70（12.20，30.45）ng/ml、MMP-2 701.00（620.50，846.00）ng/ml、MMP-9 6.80（2.00，10.30）ng/ml 高于对照组MMP-110.60（7.65，16.25）ng/ml、MMP-2 912.00（779.00，1 100.00）ng/ml、MMP-9 21.60（10.70，66.50）ng/ml（P＜0.05）。放疗前血清SAP、MMP-1、MMP-2、MMP-9 水平预测SBRT 后RILI 的ROC 曲线下面积分别为0.881、0.784、0.760、0.885。 血清SAP 水平SBRT 前23.42（17.27，28.57） μg/ml 较SBRT 后血清SAP 水平30.09（23.51，39.86）μg/ml 升高，MMP-1SBRT 前13.10（8.30，21.70）ng/ml、MMP-2 757.00（660.00，880.00）ng/ml、MMP-9 6.60（2.40，17.20）ng/ml 较SBRT 后10.50（7.00，16.80）ng/ml、MMP-2 690.00（604.00，810.00）ng/ml、MMP-9 2.00（2.80，3.40）ng/ml 降低（P ＜0.05）。 75 例中死亡63 例（84.00%），生存12 例（16.00%）。 单因素和多因素COX 回归分析显示，放疗前血清SAP 和MMP-1、MMP-2、MMP-9 是PFS、OS 和DMFS 的影响因素（P＜0.05），放疗前血清SAP 和MMP-9 是LPFS 的影响因素（P＜0.05）。 Kaplan-Meier 分析显示，与放疗前高SAP 和低MMPs 相比，低SAP 和高MMPs 患者的PFS 率和OS 率低，中位PFS 和OS 时间短（P＜0.05）。 放疗前血清SAP 和MMPs 联合风险模型中，与低风险患者相比，高风险患者PFS 和OS 率低，中位PFS 和OS 时间短（P＜0.05）。

结论

放疗前低SAP 和高MMPs 水平与SBRT 后RILI 和不良预后高风险有关。 放疗前血清SAP 和MMPs 可作为肺癌患者SBRT 后RILI 和预后不良的生物标志物。

关键词: 支气管肺癌, 立体定向放疗, 血清淀粉样蛋白P, 基质金属蛋白酶, 放射性肺损伤

Objective

To investigate the changes of serum amyloid P （SAP） and matrix metalloproteinases （MMPs） expression before and after stereotactic body radiation therapy （SBRT） in lung cancer patients and their correlation with radiation-induced lung injury （RILI） and prognosis.

Methods

A total of 75 patients with lung cancer who received SBRT in our hospital between January 2020 and August 2023 were selected as the study subjects . Serum SAP and MMPs （MMP1， MMP2， MMP9） levels were detected by ELISA. Progression-free survival （PFS）， overall survival （OS）， local progression-free survival （LPFS）， and distant metastasis-free survival （DMFS） were recorded after SBRT. In addition， the incidence of RILI （CTCAE≥grade 2） within 6 months after radiotherapy was assessed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events （CTCAE 5.0）.

Results

The incidence of RILI after SBRT was 28.0% （21/75）. The serum SAP level in the observation group before radiotherapy was significantly lower than that in the control group［14.67（11.21， 19.21）μg/ml vs. 27.62 （24.33， 32.60）μg/ml］， while MMP-1［21.70 （12.20， 30.45）ng/ml vs. 10.60 （7.65， 16.25）ng/ml］， MMP-2［701.00 （620.50， 846.00） ng/ml vs. 912.00 （779.00， 1 100.00）ng/ml］， MMP-9［6.80 （2.00， 10.30）ng/ml vs. 21.60 （10.70， 66.50）ng/ml］ was significantly higher than that in control group （P＜0.05）. The area under ROC curve of serum SAP，MMP-1，MMP-2 and MMP-9 before radiotherapy to predict RILI after SBRT were 0.881， 0.784， 0.760 and 0.885， respectively. Compared with before SBRT， the serum SAP level［23.42 （17.27， 28.57） μg/ml vs. 30.09 （23.51， 39.86） μg/ml］ was significantly increased after SBRT， while the levels of MMP-1［13.10 （8.30，21.70） ng/ml vs. 10.50 （7.00，16.80）ng/ml］， MMP-2［757.00 （660.00，880.00） ng/ml vs. 690.00 （604.00，810.00） ng/ml］ and MMP-9［6.60 （2.40， 17.20） ng/ml vs. 2.00 （2.80， 3.40） ng/ml］were significantly decreased （P＜0.05）. In the 75 cases， 63 cases（84.00%） died and 12 cases（16.00%） survived. Univariate and multivariate COX regression analysis showed that serum SAP and MMP-1， MMP-2 and MMP-9 before radiotherapy were independent influencing factors of PFS， OS and DMFS （P＜0.05）， and serum SAP and MMP-9 before radiotherapy were also independent influencing factors of LPFS （P＜0.05）. In Kaplan-Meier analysis， patients with low SAP and high MMPs had lower PFS and OS rates and shorter median PFS and OS times compared to patients with high SAP and low MMPs before radiotherapy （P＜0.05）. In the combined risk model of serum SAP and MMPs before radiotherapy， high-risk patients had lower PFS and OS rates and shorter median PFS and OS times compared with low-risk patients （P ＜0.05）.

Conclusion

Low SAP and high MMPs levels before radiotherapy are associated with a higher risk of RILI and poor prognosis after SBRT 21 cases with RIKI were divided into observation group and 54 cases without RILIum were divided into control group. Serum SAP and MMPs before radiotherapy are promising biomarkers for early prediction of RILI and poor prognosis after SBRT in lung cancer patients.

Key words: Bronchogenic carcinoma, Stereotactic body radiation therapy, Serum amyloid P, Matrix metalloproteinases, Radiation-induced lung injury
表1 两组肺癌患者临床资料比较［n（%），M（Q25，Q75），（±s）］
临床资料 对照组（n=54） 观察组（n=21） t/χ2/Z P值
病理亚型 3.313 0.191
腺癌 28（51.85） 8（38.10）
鳞癌 19（35.19） 12（57.14）
其他 7（12.96） 1（4.76）
病灶位置 4.712 0.318
左上叶 12（22.22） 8（38.10）
左下叶 12（22.22） 1（4.76）
右上叶 16（29.63） 5（23.81）
右中叶 3（5.56） 2（9.52）
右下叶 11（20.37） 5（23.81）
PS评分（分） 1.885 0.170
0 46（85.19） 15（71.43）
1 8（14.81） 6（28.57）
CCI（分） 2.00（1.00，2.00） 2.00（1.00，4.00） -1.525 0.127
TNM分期 1.039 0.308
Ⅰ 29（53.70） 14（66.67）
Ⅱ 25（46.30） 7（33.33）
肿瘤直径（mm） 18.00（8.50，25.50） 28.00（18.00，38.00） -1.753 0.080
化疗 46（85.19） 16（76.19） 0.854 0.356
Hb（g/dl） 12.17±1.86 11.81±1.59 0.782 0.437
FEV1（L） 1.26（0.87，1.88） 1.50（0.88，1.83） -0.207 0.836
BED（Gy） 0.957 0.328
＜120 22（40.74） 6（28.57）
≥120 32（59.26） 15（71.43）
放疗前（基线）
SAP（μg/ml） 27.62（24.33，32.60） 14.67（11.21，19.21） -5.098 0.000
MMP-1（ng/ml） 10.60（7.65，16.25） 21.70（12.20，30.45） -3.794 0.000
MMP-2（ng/ml） 701.00（620.50，846.00） 912.00（779.00，1 100.00） -3.481 0.000
MMP-9（ng/ml） 6.80（2.00，10.30） 21.60（10.70，66.50） -5.158 0.000
表2 放疗前血清SAP 和MMPs 对SBRT 后RILI 的预测
临床指标 最佳截断值 AUC 95%CI 敏感度（%） 特异度（%）
SAP（μg/ml） 20.83 0.881 0.799～0.962 81.5 95.2
MMP-1（ng/ml） 18.05 0.784 0.672～0.895 71.4 81.5
MMP-2（ng/ml） 880.50 0.760 0.642～0.879 61.9 81.5
MMP-9（ng/ml） 10.35 0.885 0.798～0.973 81.0 83.3
表3 肺癌患者SBRT 单因素COX 回归分析预后因素
影响因素 PFS OS LPFS DMFS
HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值
PS评分≥2 2.194 1.131～4.255 0.020 3.226 1.226～8.490 0.018 1.412 0.513～3.886 0.504 1.626 0.979～2.700 0.060
CCI 1.085 0.885～1.331 0.431 1.162 0.870～1.553 0.310 1.230 0.957～1.580 0.105 1.097 0.874～1.376 0.424
TNM分期≥Ⅱ 1.002 0.538～1.864 0.996 0.621 0.229～1.681 0.348 0.927 0.384～2.238 0.867 1.002 0.489～2.054 0.995
肿瘤直径 1.021 1.001～1.042 0.042 1.017 1.005～1.029 0.004 1.011 0.982～1.040 0.475 1.014 0.991～1.038 0.245
化疗 0.863 0.398～1.874 0.710 0.575 0.202～1.634 0.299 0.634 0.230～1.744 0.377 0.729 0.313～1.701 0.465
Hb 0.942 0.795～1.115 0.485 0.882 0.686～1.133 0.325 0.967 0.759～1.231 0.784 0.932 0.767～1.132 0.477
FEV1 1.120 0.670～1.872 0.665 1.244 0.559～2.766 0.593 1.907 0.936～3.885 0.076 0.893 0.484～1.650 0.719
BED 1.054 1.005～1.106 0.031 1.119 1.047～1.195 0.001 1.065 1.001～1.134 0.047 1.071 1.014～1.130 0.013
放疗前SAP 0.920 0.882～0.959 0.000 0.851 0.790～0.917 0.000 0.926 0.875～0.980 0.008 0.897 0.852～0.945 0.000
放疗前MMP-1 1.019 1.006～1.031 0.003 1.023 1.006～1.041 0.013 1.017 1.000～1.035 0.053 1.020 1.007～1.033 0.004
放疗前MMP-2 1.002 1.000～1.004 0.014 1.005 1.002～1.008 0.000 1.001 0.999～1.004 0.374 1.003 1.000～1.005 0.019
放疗前MMP-9 1.018 1.011～1.026 0.000 1.024 1.014～1.034 0.000 1.015 1.004～1.026 0.008 1.024 1.015～1.032 0.000
表4 肺癌患者SBRT 多因素COX 回归分析预后因素
影响因素 PFS OS LPFS DMFS
HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值
肿瘤直径 1.015 0.992～1.039 0.204 0.979 0.955～1.004 0.100 - - - - - -
PS评分≥2 1.399 0.673～2.910 0.369 2.139 0.661～6.918 0.204 - - - - - -
BED 1.007 0.959～1.057 0.788 1.044 0.966～1.127 0.276 1.035 0.970～1.105 0.294 1.009 0.960～1.062 0.715
放疗前SAP 0.947 0.907～0.989 0.013 0.870 0.783～0.966 0.009 0.937 0.884～0.994 0.031 0.921 0.869～0.976 0.006
放疗前MMP-1 1.016 1.002～1.031 0.027 1.026 1.003～1.049 0.026 - - - 1.018 1.004～1.033 0.013
放疗前MMP-2 1.002 1.000～1.004 0.016 1.003 1.000～1.006 0.028 - - - 1.002 1.000～1.004 0.021
放疗前MMP-9 1.013 1.003～1.022 0.012 1.030 1.005～1.057 0.020 1.012 1.000～1.025 0.045 1.021 1.012～1.031 0.000
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