尼达尼布抗纤维化治疗特发性肺纤维化的耐受性和疗效预测因素分析

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2024.05.014

目的

分析尼达尼布（nedanib， NT）治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的耐受性和疗效预测因素。

方法

选择2020 年3 月至2023 年12 月我院收治的67 例IPF 患者，接受初始计量为300 mg 的NT 治疗，治疗前（入组当天）以及治疗6 个月（M）、12 M 行胸部计算机断层扫描及肺功能检测。记录IPF 患者的不良事件发生情况。

结果

12M 期间45 例（67.16%）IPF 患者NT 剂量减少，6 M 内34 例剂量减少，剂量减少的原因为发生不良事件。 20 例（29.85%）12 M 期间停用NT，6 M内10 例的停药发生，不良事件是常见的停药原因。 ≥75 岁的IPF 患者6 M 期间剂量减少22 例（62.86%）较＜75 岁患者12 例（37.50%）高，停用NT 的原因多数为不良事件的发生（P＜0.05）。 LASSO及多因素Logistic 回归分析，女性、用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pre）＜76.70%、表面活性蛋白-D（surfactant protein D， SP-D）≥263.50 ng/ml 为IPF 患者12 M 内NT 停药的危险因素，风险评分［1×（女性）+1×（FVC%pre＜76.70%）+1×（SP-D≥263.50 ng/ml）］预测IPF 患者12 M 内NT 停药的受试者工作特征曲线下面积为0.760（95%CI：0.688～0.822）。持续NT 治疗IPF 患者的FVC 下降程度小于停用NT治疗组［0.03（-0.16，0.27）L vs. -0.14（-0.50，0.07）L，Z=-2.405，P=0.016］，Spearman 秩相关分析显示，FVC 变化与体质量指数（body mass index， BMI）（Rho=0.410，P＜0.001）、FVC%pre（Rho=0.427，P＜0.001）呈负相关性。

结论

IPF 患者12 M 期间NT 剂量减少、停用NT 的主要原因为不良事件，根据性别、FVC%pre、SP-D 设计的风险评分可预测12 M 内NT 停药的发生。 12 M 期间NT 持续治疗的患者较停药的患者FVC 下降程度小，FVC 变化与BMI、FVC%pre 有关。

关键词: 特发性肺纤维化, 尼达尼布, 耐受性, 疗效预测

Objective

To analyze the tolerability and efficacy predictors of nintedanib （NT） in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）.

Methods

Prospective inclusion of 67 patients with IPF between March 2020 and December 2023， all patients were the initial measurement of 300 mg of NT treatment，and （in group） on the day before treatment， chest CT scan and lung function test were performed before treatment （the day of enrollment） and at 6 months （M） and 12 M treatment. The occurrence of adverse events in IPF patients was recorded.

Results

A total of 45（67.16%） IPF patients experienced a reduction in NT dose during 12 M，of which 34 patients experienced a reduction within 6 M，and the reason for this reduction in all patients NT dose are adverse events happened， a total of 20（29.85%） IPF patients stopped NT within 12 M， and 10 of them stopped NT within 6 M， Adverse events were the most common reason for discontinuation in our study. IPF patients ≥75 years old had a higher incidence of dose reduction during 6 M， and most patients discontinued NT because of the occurrence of adverse events （P ＜0.05）. According to the LASSO and multiariable Logistic regression analysis， the female， forced vital capacit to the predicted value （FVC% pre）＜76.70%， surfactant protein D （SP-D）≥263.50 ng/ml for IPF patients 12 M NT independent risk factors for the development of drug discontinuation， The area under the receiver operating characteristic curve of risk score［1× （female） +1× （FVC%pre＜76.70%） +1× （SP-D≥263.50 ng/ml）］ for predicting the discontinuation of NT therapy within 12 M in IPF patients was 0.760 （95%CI： 0.688-0.822）. FVC decline in IPF patients with continued NT therapy was significantly less than that in patients with discontinued NT therapy ［0.03（-0.16，0.27）L vs. -0.14（-0.50， 0.07）L， Z=-2.405， P=0.016］. FVC change was negatively correlated with body mass index （BMI）（Rho=0.410， P＜0.001） and FVC%pre （Rho=0.427， P＜0.001）.

Conclusion

The results of this study showed that the main causes of NT dose reduction and NT discontinuation in IPF patients during 12 M were adverse events， according to gender， FVC% pre， SP-D design can predict the risk of 12 M NT drug discontinuation. In addition， patients who continued NT therapy during the 12 M period had less decline in FVC than those who discontinued NT therapy， and FVC changes were related to BMI and FVC%pre.

Key words: Idiopathic pulmonary fibrosis, Nintedanib, Tolerance, Efficacy predictio

表1 IPF 患者NT 治疗的耐受性分析

临床资料	＜75岁（n=32）	≥75岁（n=35）	t值	P值
6M期间剂量减少	12（37.50）	22（62.86）	4.300	0.038
12M期间剂量减少	21（65.63）	24（68.57）	0.066	0.798
剂量减少的原因
不良事件	22（68.75）	27（77.14）	0.599	0.439
6M期间停药	4（12.50）	6（17.14）	0.284	0.594
12M期间停药	10（31.25）	10（28.57）	0.057	0.811
停药原因
不良事件	4（12.50）	7（20.00）	0.248	0.619
疾病进展	4（12.50）	0（0.00）	-	0.047^a
死亡	2（6.25）	3（8.57）	0.130	0.718

表1 IPF 患者NT 治疗的耐受性分析

临床资料	＜75岁（n=32）	≥75岁（n=35）	t值	P值
6M期间剂量减少	12（37.50）	22（62.86）	4.300	0.038
12M期间剂量减少	21（65.63）	24（68.57）	0.066	0.798
剂量减少的原因
不良事件	22（68.75）	27（77.14）	0.599	0.439
6M期间停药	4（12.50）	6（17.14）	0.284	0.594
12M期间停药	10（31.25）	10（28.57）	0.057	0.811
停药原因
不良事件	4（12.50）	7（20.00）	0.248	0.619
疾病进展	4（12.50）	0（0.00）	-	0.047^a
死亡	2（6.25）	3（8.57）	0.130	0.718

表2 持续及停用NT 治疗IPF 患者治疗前的临床特征分析［（±s），n（%）］

临床资料	持续NT治疗组（n=47）	停用NT治疗组（n=20）	t/χ²/Z值	P值
GAP分期			6.895	0.032
1期	31（65.96）	9（45.00）
2期	13（27.66）	5（25.00）
3期	3（6.38）	6（30.00）
6MWD（m）	400.00（361.50，454.00）	391.00（269.75，525.00）	-0.075	0.940
最低SpO₂（%）	84.87±6.62	84.55±6.60	0.181	0.857
肺功能检测
FVC（L）	2.32±0.57	1.99±0.66	2.068	0.043
FVC%pre（%）	78.92±15.63	66.72±18.91	2.744	0.008
DL_CO%_pre	68.67±24.17	61.31±27.75	1.091	0.279
肺动脉高压	4（8.51）	5（25.00）	3.280	0.070
KL-6［IU/ml，M₅₀（P₂₅，P₇₅）］	1 061.00（564.00，1 579.50）	1 346.50（726.25，1 706.50）	-0.945	0.344
SP-D［ng/ml，M₅₀（P₂₅，P₇₅）］	253.00（173.50，356.00）	308.50（214.50，403.50）	-2.967	0.003

表2 持续及停用NT 治疗IPF 患者治疗前的临床特征分析［（±s），n（%）］

临床资料	持续NT治疗组（n=47）	停用NT治疗组（n=20）	t/χ²/Z值	P值
GAP分期			6.895	0.032
1期	31（65.96）	9（45.00）
2期	13（27.66）	5（25.00）
3期	3（6.38）	6（30.00）
6MWD（m）	400.00（361.50，454.00）	391.00（269.75，525.00）	-0.075	0.940
最低SpO₂（%）	84.87±6.62	84.55±6.60	0.181	0.857
肺功能检测
FVC（L）	2.32±0.57	1.99±0.66	2.068	0.043
FVC%pre（%）	78.92±15.63	66.72±18.91	2.744	0.008
DL_CO%_pre	68.67±24.17	61.31±27.75	1.091	0.279
肺动脉高压	4（8.51）	5（25.00）	3.280	0.070
KL-6［IU/ml，M₅₀（P₂₅，P₇₅）］	1 061.00（564.00，1 579.50）	1 346.50（726.25，1 706.50）	-0.945	0.344
SP-D［ng/ml，M₅₀（P₂₅，P₇₅）］	253.00（173.50，356.00）	308.50（214.50，403.50）	-2.967	0.003

表3 多因素Logistics 回归分析IPF 患者12 M 内NT 停药的危险因素

指标	协变量		β	SE	Walds值	HR（95%CI）	P值
指标	0	1	β	SE	Walds值	HR（95%CI）	P值
BMI	＜23.86 kg/m²	≥23.86 kg/m²	-0.111	0.383	0.084	0.895（0.423～1.895）	0.772
性别	女	男	-1.228	0.432	8.066	0.293（0.125～0.683）	0.005
FVC%pre	＜76.70%	≥76.70%	-1.090	0.386	7.997	0.336（0.158～0.716）	0.005
SP-D	＜263.50 ng/ml	≥263.50 ng/ml	0.870	0.378	5.299	2.387（1.138～5.005）	0.021

表3 多因素Logistics 回归分析IPF 患者12 M 内NT 停药的危险因素

指标	协变量		β	SE	Walds值	HR（95%CI）	P值
指标	0	1	β	SE	Walds值	HR（95%CI）	P值
BMI	＜23.86 kg/m²	≥23.86 kg/m²	-0.111	0.383	0.084	0.895（0.423～1.895）	0.772
性别	女	男	-1.228	0.432	8.066	0.293（0.125～0.683）	0.005
FVC%pre	＜76.70%	≥76.70%	-1.090	0.386	7.997	0.336（0.158～0.716）	0.005
SP-D	＜263.50 ng/ml	≥263.50 ng/ml	0.870	0.378	5.299	2.387（1.138～5.005）	0.021

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Analysis of tolerance and efficacy factors of Nintedanib anti-fibrotic in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

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