七氟醚麻醉对肺癌大鼠JAK/STAT信号通路及脑神经损伤的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2019.06.008

目的

探讨七氟醚麻醉对肺癌大鼠JAK/STAT信号通路的影响及脑神经损伤作用。

方法

24只健康雄性SD大鼠采用尾静脉注射Walker-256癌细胞悬液法建立大鼠肺癌模型，造模完成后将大鼠随机分为4组，每组6只，分别为模型组、七氟醚A组、七氟醚B组、七氟醚C组；然后七氟醚A、B、C组吸入3%七氟醚+2 ml/min氧气，吸入持续时间分别为4、6、8 h，模型组吸入空气，持续吸入时间6 h，麻醉结束24 h后，测定大鼠血清TNF-α、IL-6及IL-1β水平，利用Morris水迷宫考察大鼠学习及记忆能力，实时定量PCR检测大鼠海马组织caspase-3和caspase-12 mRNA水平，Western blot检测大鼠肺组织中JAK2、STAT3、p-JAK2及p-STAT3水平。

结果

肺癌大鼠持续吸入不同时间的七氟醚进行麻醉后，与模型组相比，七氟醚各麻醉组肺癌大鼠血清TNF-α、IL-6及IL-1β水平均显著升高(P<0.05)，肺癌大鼠逃避潜伏期及首次穿过平台时间均显著延长(P<0.05)，90 s内穿过平台的次数显著减少(P<0.05)，海马组织caspase-3、caspase-12 mRNA水平均显著升高(P<0.05)，肺组织JAK2、STAT3水平均显著升高(P<0.05), JAK2及STAT3磷酸化比例显著增加(P<0.05)。

结论

七氟醚麻醉能够激活肺癌大鼠JAK/STAT信号通路，并可能通过促进肺癌大鼠海马体凋亡基因的表达引起大鼠脑神经损伤，影响肺癌大鼠学习及记忆能力。

关键词: 七氟醚, 麻醉, 肺癌, JAK/STAT信号通路, 脑神经损伤

Objective

To study the effects of sevoflurane anesthesia on JAK/STAT signaling pathway and cerebral nerve injury in the rats with lung cancer.

Methods

Twenty-four healthy male SD rats were randomly divided into four groups (n=6 each): model group, sevoflurane group A, sevoflurane group B and sevoflurane group C. All the rats received tail vein injection of Walker-256 cancer cell suspension to establish lung cancer models. Then the rats in sevoflurane group A, B and C inhaled 3% sevoflurane+ 2 ml/min oxygen for 4 h, 6 h and 8 h, respectively. The model group inhaled air for 6 h. And 24 hours after anesthesia, the levels of serum tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-6 and IL-1β were measured, the learning and memory abilities of the rats were measured by Morris water maze, and the levels of caspase-3 and caspase-12 mRNA in the hippocampus were measured by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The levels of JAK2, STAT3, p-JAK2 and p-STAT3 in the lung tissues of the rats were detected by Western blotting.

Results

Compared with the model group, after continuous inhalation of sevoflurane, the levels of serum TNF-α, IL-6 and IL-1β were significantly higher (P<0.05), the number of rats crossing the platform within 90 s was significantly decreased (P<0.05), the levels of caspase-3 and caspase-12 mRNA in the hippocampus were significantly increased (P<0.05), the escape latency and the first crossing time were significantly prolonged (P<0.05), the levels of JAK2 and STAT3 in the lung tissues were significantly increased, and the phosphorylation of JAK2 and STAT3 were significantly increased in the sevoflurane-anesthesized rats (P<0.05).

Conclusion

Sevoflurane anesthesia can activate the JAK/STAT signaling pathway in the lung cancer rats, and may induce cerebral nerve injury and affect the learning and memory abilities of lung cancer rats through promoting the expression of apoptotic genes in the hippocampus.

Key words: Sevoflurane, Anesthesia, Lung cancer, JAK/STAT signaling Pathway, Cerebral nerve injury

表1 用于实时定量PCR检测的基因引物序列

基　因	引物名称	引物序列
caspase-3	正向引物	5’-CCCAGGTACACAGAGCACAG -3’
	反向引物	5’-CTTATGCTGACAACCTTCAG-3’
caspase-12	正向引物	5’-ATGCAGTTAATGCCCCACTC-3’
	反向引物	5’-TTCCTTATTGGGGTCAGCAC-3’
β-actin	正向引物	5’-GGATCTCAAAGACAACCAACTGG-3’
	反向引物	5’-CTGGGAGTAGATAAGGTACAGCC-3’

表1 用于实时定量PCR检测的基因引物序列

基　因	引物名称	引物序列
caspase-3	正向引物	5’-CCCAGGTACACAGAGCACAG -3’
	反向引物	5’-CTTATGCTGACAACCTTCAG-3’
caspase-12	正向引物	5’-ATGCAGTTAATGCCCCACTC-3’
	反向引物	5’-TTCCTTATTGGGGTCAGCAC-3’
β-actin	正向引物	5’-GGATCTCAAAGACAACCAACTGG-3’
	反向引物	5’-CTGGGAGTAGATAAGGTACAGCC-3’

表2 各组大鼠血清TNF-α、IL-6及IL-1β水平(±s，n＝6)

组　别	TNF-α/(pg/ml)	IL-6/(pg/ml)	IL-1β/(pg/ml)
模型组	12.29±1.37	30.83±1.74	17.17±1.11
七氟醚A组	18.28±1.61^a	41.29±1.91^a	28.86±1.34^a
七氟醚B组	23.49±1.68^ab	50.09±2.11^ab	37.19±1.66^ab
七氟醚C组	30.68±1.79^abc	63.27±1.81^abc	49.75±2.32^abc

表2 各组大鼠血清TNF-α、IL-6及IL-1β水平(±s，n＝6)

组　别	TNF-α/(pg/ml)	IL-6/(pg/ml)	IL-1β/(pg/ml)
模型组	12.29±1.37	30.83±1.74	17.17±1.11
七氟醚A组	18.28±1.61^a	41.29±1.91^a	28.86±1.34^a
七氟醚B组	23.49±1.68^ab	50.09±2.11^ab	37.19±1.66^ab
七氟醚C组	30.68±1.79^abc	63.27±1.81^abc	49.75±2.32^abc

表3 各组大鼠学习记忆能力(±s，n＝6)

组　别	逃避潜伏期/s	首次穿过平台时间/s	90 s内穿过平台次数/次
模型组	33.31±4.28	20.13±3.22	9.64±2.37
七氟醚A组	38.19±4.11^a	24.11±4.01^a	7.94±0.52^a
七氟醚B组	45.35±3.79^ab	29.61±3.97^ab	5.83±0.39^ab
七氟醚C组	51.66±4.58^abc	33.14±2.77^abc	2.94±1.64^abc

表3 各组大鼠学习记忆能力(±s，n＝6)

组　别	逃避潜伏期/s	首次穿过平台时间/s	90 s内穿过平台次数/次
模型组	33.31±4.28	20.13±3.22	9.64±2.37
七氟醚A组	38.19±4.11^a	24.11±4.01^a	7.94±0.52^a
七氟醚B组	45.35±3.79^ab	29.61±3.97^ab	5.83±0.39^ab
七氟醚C组	51.66±4.58^abc	33.14±2.77^abc	2.94±1.64^abc

表4 各组大鼠海马组织caspase-3、caspase-12 mRNA水平(±s，n＝6)

组　别	caspase-3	caspase-12
模型组	1.00	1.00
七氟醚A组	1.43±0.21^a	1.54±0.18^a
七氟醚B组	1.97±0.36^ab	2.06±0.27^ab
七氟醚C组	2.49±0.29^abc	2.68±0.49^abc

表4 各组大鼠海马组织caspase-3、caspase-12 mRNA水平(±s，n＝6)

组　别	caspase-3	caspase-12
模型组	1.00	1.00
七氟醚A组	1.43±0.21^a	1.54±0.18^a
七氟醚B组	1.97±0.36^ab	2.06±0.27^ab
七氟醚C组	2.49±0.29^abc	2.68±0.49^abc

图1 各组肺癌大鼠肺组织JAK2、STAT3水平；注：与模型组相比，*P<0.05

1	Whittaker Brown SA, Padilla Maria, MG, et al. Interstitial Lung Abnormalities and Lung Cancer Risk in the National Lung Screening Trial[J]. Chest, 2019, 156(6): 1195-1203.
2	Mitchell KG., Parra ER., Nelson DB., et al. Tumor cellular proliferation is associated with enhanced immune checkpoint expression in stage I non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2019, 158(3): 911-919.e6.
3	Levy A, Hendriks LEL., Berghmans T, et al. EORTC Lung Cancer Group survey on the definition of NSCLC synchronous oligometastatic disease[J]. Eur J Cancer, 2019, 122: 109-114.
4	Tsogbadrakh B, Ryu H, Ju KD, et al. AICAR, an AMPK activator, protects against cisplatin-induced acute kidney injury through the JAK/STAT/SOCS pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2019, 509(3): 680-686.
5	Rai A, Kumar U, Raj V, et al. Novel 1，4-benzothazines obliterate COX-2 mediated JAK-2/STAT-3 signals with potential regulation of oxidative and metabolic stress during colorectal cancer[J]. Pharmacol Res, 2018, 132: 188-203.
6	Lewis KM, Bharadwaj U, Eckols TK, et al. Small-molecule targeting of signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 to treat non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2015, 90(2): 182-190.
7	Lee SB, Lee WS, Shin JS, et al. Xanthotoxin suppresses LPS-induced expression of iNOS, COX-2, TNF-α，and IL-6 via AP-1, NF-κB, and JAK-STAT inactivation in RAW 264.7 macrophages[J]. Int Immunopharmacol, 2017, 49: 21-29.
8	Yang J, Ju L, Jia M, et al. Subsequent maternal separation exacerbates neurobehavioral abnormalities in rats neonatally exposed to sevoflurane anesthesia[J]. Neurosci Lett, 2017, 661: 137-142.
9	Xu X, Tian X, Wang G. Sevoflurane reduced functional connectivity of excitatory neurons in prefrontal cortex during working memory performance of aged rats[J]. Biomed Pharmacother, 2018, 106: 1258-1266.
10	Lee JR, Lin EP, Hofacer RD, et al. Alternative technique or mitigating strategy for sevoflurane-induced neurodegeneration: a randomized controlled dose-escalation study of dexmedetomidine in neonatal rats[J]. Br J Anaesth, 2017, 119(3): 492-505.
11	Ju LS, Yang JJ, Morey TE, et al. Role of epigenetic mechanisms in transmitting the effects of neonatal sevoflurane exposure to the next generation of male, but not female, rats[J]. Br J Anaesth, 2018, 121(2): 406-416.
12	Hou J, Shen Q, Wan X, et al. REM sleep deprivation-induced circadian clock gene abnormalities participate in hippocampal-dependent memory impairment by enhancing inflammation in rats undergoing sevoflurane inhalation[J]. Behav Brain Res, 2019, 364: 167-176.
13	王金鑫，王海云，李　唐，等. 七氟醚复合丙泊酚麻醉对轻度认知功能障碍大鼠术后脑组织hnRNPA2表达的影响[J]. 中华麻醉学杂志，2019, 39(5): 539-543.
14	卢　璐，张　琦，陈旭光，等. 七氟醚麻醉对创伤性脑损伤大鼠认知功能障碍的影响[J]. 中华麻醉学杂志，2019, 39(4): 425-429.
15	罗思琴，方开云，蒋向平，等. 七氟醚不同麻醉时间对大鼠认知功能的影响及机制[J]. 山东医药，2018, 58(26): 9-13.
16	赵云飞，李晓琴，刘春玲. 非小细胞肺癌EGFR-TK非经典突变临床研究进展[J]. 肿瘤预防与治疗，2019, 32(6): 542-546.
17	尚德高，吕美文，佟　爽，等. 辽宁省肺癌高发农村地区1 381名肺癌高危人群筛查结果分析[J]. 实用预防医学，2019, 26(9): 1072-1074.
18	诸葛雪朋，王保收，朱　岩，等. 慢病毒介导FGFR1沉默对肺癌细胞增殖和凋亡的影响[J]. 中国现代医学杂志，2019, 29(20): 15-21.
19	袁翠堂，王明松，李　刚，等. 非小细胞肺癌中LOC146880的表达水平及其临床意义[J]. 临床肺科杂志，2019, 24(10): 1902-1904.
20	赵华谦，陈浩舟，唐红涛. 早期非小细胞肺癌患者血清miR-494水平改变及临床意义研究[J]. 临床肺科杂志，2019, 24(10): 1869-1872.
21	杨　昕，唐　哲，张　鹏，等. JAK/STAT信号通路在肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志，2019, 22(1): 45-51.
22	张锦锦，唐　慧. JAK/STAT3信号通路调控肿瘤及其相关生物功能的研究进展[J]. 基础医学与临床，2017, 37(10): 1456-1460.
23	谷　蕾，张丽军，刘立芳，等. JAK/STAT信号通路抑制剂与肺癌[J]. 现代肿瘤医学，2018, 26(2): 314-317.
24	Xu G, Cai J, Wang L, et al. MicroRNA-30e-5p suppresses non-small cell lung cancer tumorigenesis by regulating USP22-mediated Sirt1/JAK/STAT3 signaling[J]. Exp Cell Res, 2018, 362(2): 268-278.
25	时　政，张正伟. 转染pro-GRP表达载体通过JAK1/STAT3信号通路诱导小细胞肺癌细胞H446凋亡的实验研究[J]. 东南大学学报(医学版), 2019, 38(4): 661-666.
26	吴文婧，申　涛，赵　华，等. 番泻苷A抑制JAK2/STAT3通路的激活诱导前列腺癌细胞LNCap自噬性死亡[J]. 医学分子生物学杂志，2019, 16(5): 453-459.
27	傅　军，傅玉春，张晓雲，等. JAK2/STAT3信号通路对胃癌血管生成的影响[J]. 蚌埠医学院学报，2019, 44(6): 701-704.
28	张　淼，魏俊雯，马克龙. 基于细胞信号通路研究牛蒡子苷元抗肿瘤作用机制进展[J]. 安徽中医药大学学报，2019, 38(5): 92-96.

[1]	代莉, 郭华静, 邓恢伟. 镇痛-伤害性刺激指数指导下无阿片类药物麻醉对腔镜下甲状腺手术患者术后恢复质量的影响[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2024, 18(04): 282-286.
[2]	杨勇军, 曾一鸣, 贺显雅, 卢强, 李远伟. ASA分级≥Ⅲ级患者局麻经会阴前列腺多模态影像融合穿刺的安全性和有效性[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(05): 441-447.
[3]	李先锋, 何懿, 程贞永, 邓国魁, 胡波, 谢红, 王莉, 王小燕, 李晓明. 右美托咪定对腹腔镜腹股沟疝修补术患者血流动力学及麻醉复苏效果的影响[J]. 中华疝和腹壁外科杂志(电子版), 2024, 18(04): 437-441.
[4]	赵蒙蒙, 黄洁, 余荣环, 王葆青. 过表达小GTP酶Rab32抑制非小细胞肺癌细胞侵袭性生长[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 512-518.
[5]	张桂萍, 丘勇林, 湛绮婷, 孙乐栋. 晚期非小细胞肺癌血清Ape1/Ref-1对放射性肺损伤发生的预测意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 519-523.
[6]	赵静, 范晔, 游雅婷, 陈慧, 王静, 张静. 虚拟支气管镜导航联合径向超声支气管镜在周围型肺癌中的诊断意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 524-528.
[7]	韩晓宇, 李柯育, 赵志菲, 高建平. SNHG17过表达对非小细胞肺癌切除术预后的意义[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 543-547.
[8]	刘松, 张进召, 贾艳云. 帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌反应降低与抗生素预处理的关系[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 553-557.
[9]	李多, 郝昭昭, 陈延伟, 南岩东. 血清PTX3表达与非小细胞肺癌骨转移的相关性分析[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 558-562.
[10]	张璇, 高杨, 房雅君, 姚艳玲. 保护性机械通气在肺癌胸腔镜肺段切除术中的临床应用[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 563-567.
[11]	陶银花, 张红杰, 王亚岚, 陈莲, 张珺. 间歇式气压治疗预防肺癌化疗下肢深静脉血栓的临床分析[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 605-608.
[12]	任甜甜, 张玉慧, 祁玲霞, 朱梅冬, 胡佳. 多学科疼痛管理对胸腔镜肺叶切除术后胸痛及应激反应的影响分析[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 630-633.
[13]	林建琴, 孔令敏, 陆银凤, 陈勇, 金凤, 叶磊, 陈方梅. PERMA模式对肺癌患者治疗获益感及生活质量的影响分析[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 634-638.
[14]	罗道首, 陈树林, 李向东, 李小荣, 柯赛, 崔文志, 何小华. 大细胞肺癌患者的影像学特点及病理临床特征分析[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 642-644.
[15]	蔡定钦, 孙建国, 陈旭. 外泌体非编码RNAs与肺癌放射治疗的研究进展[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2024, 17(04): 655-658.

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